Năm 19 tuổi, Nguyễn Khang đỗ đầu khóa 6 (1930-1935) trường Cao đẳng Mỹ thuật Đông Dương.

Ông không chỉ là một họa sĩ vẽ giỏi mà còn là người có nhiều tìm tòi về chất liệu sáng tác mới. Điểm độc đáo trong nghệ thuật tranh sơn mài của ông là bí quyết tán nhỏ vàng bạc thành cám vàng rồi dùng rây rắc đều cám vàng lên bề nền sơn ta, sau đó mài đi. Kỹ thuật này làm cho các tác phẩm hội họa sơn mài của ông trở nên phong phú về chất liệu và màu sắc, không chỉ còn đơn điệu những màu tối trầm của chất liệu sơn mài.

Những thử nghiệm thành công đó giúp Nguyễn Khang sáng tạo nên những tác phẩm độc đáo và liên tục tham gia các triển lãm ở trong nước và quốc tế, đoạt phần thưởng danh dự tại triển lãm kỹ thuật và mỹ thuật Paris 1937, bằng khen Ngoại hạng ở triển lãm Sadeai 1939 và triển lãm Duy Nhất 1943, giải thưởng triển lãm mỹ thuật toàn quốc 1960 và 1962.

Năm 1939, Ban tổ chức triển lãm San Francisco (Mỹ) đã mời Nguyễn Khang tham gia hội đồng chấm giải, nhưng rất tiếc ông không tham dự được.

Tác phẩm của Nguyễn Khang cũng đã gây tiếng vang tại triển lãm mỹ thuật 12 nước xã hội chủ nghĩa tổ chức tại Liên Xô.

Tác phẩm Bác Hồ về thăm bản làng ông vẽ năm 1958 đã được Nhật Bản mua và trưng bày trong Bảo tàng Nghệ thuật châu Á Fukuoka.

Nguyễn Khang là người được giao nhiệm vụ thiết kế trang trí cho các tang lễ cấp nhà nước của Việt Nam. Năm 1969, trong tang lễ Hồ Chí Minh, ông được cử làm trưởng ban trang trí quốc tang. Bức chân dung Hồ Chí Minh tại lễ quốc tang rộng 30m2 cũng do ông vẽ.

Ông còn đảm nhận các cương vị mỹ thuật quan trọng khác như trưởng ban trang trí triển lãm 25 năm thành lập nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa, thiết kế trang trí đại hội Đảng Cộng sản Việt Nam lần thứ IV và V và là tác giả bìa và logo Tạp chí Cộng sản.

Năm 2000, Nguyễn Khang được truy tặng Giải thưởng Hồ Chí Minh cho chùm tác phẩm Đánh cá đêm trăng (năm 1943), Hòa bình và hữu nghị (năm 1958), Hành quân qua suối (năm 1962) và Gia đình mục đồng (năm 1982).